o fue sencillo encontrar un uso relevante para esta nueva técnica, y la medicina y biología quedaron un poco detrás del escenario, aunque las raíces de la RMN in vivo en el campo médico datan de mediados de los años 50.
En 1955, Erik Odeblad (Figura 20-17) y Gunnar Lindström, de Estocolmo, publicaron sus primeros estudios de RMN, incluyendo mediciones de tiempos de relajación tanto de células vivas como de tejido animal extirpado [⇒ Odeblad 1955].
Odeblad es el principal pionero de la RMN en medicina y puso los cimientos de la RMN y la IRM en biomedicina.
Figura 20-17:
Erik Odeblad (1922-2019), rememorando su primer espectrómetro de RMN tras recibir el Premio Europeo de Resonancia Magnética en 2012 — 57 años después de su primera publicación sobre tiempos de relajación y RMN en medicina.
En 1952, mientras trabajaba en la Universidad de California en Berkeley, Odeblad conoció a Felix Bloch en Stanford. Le preguntó si podía utilizar su espectrómetro de RMN para estudiar tejidos humanos, pero la respuesta fue negativa: la RMN era una herramienta para físicos, no para la investigación en fisiología, medicina o biología.
Odeblad regresó a Suecia — y obtuvo su propia máquina. Hacia 1950, Gunnar Lindström, del Instituto Nobel de Física en Estocolmo, había construido un espectrómetro. Odeblad lo adaptó y utilizó para sus aplicaciones biomédicas pioneras de RMN, in vivo y ex vivo. En Diciembre de 1954, publicaron sus primeros resultados en RMN [⇒ Odeblad 1955] (Figura 20-18a).
Habían constatado que los diferentes tejidos tenían distintos tiempos de relajación, muy posiblemente debido al contenido en agua pero también a sus distintas uniones a lípidos — un fenómeno que explica el contraste de tejidos en la IRM. Odeblad siguió trabajando con fluidos y tejidos humanos durante las décadas siguientes, publicando alrededor de 60 artículos científicos sobre la RMN en tejidos y secreciones de las membranas mucosas humanos entre 1955 y 1968 [⇒ Odeblad 1957].
Figura 20-18a:
El primer artículo sobre RMN biológica y médica: “Some preliminary observations on the proton magnetic resonance in biological samples” ("Algunas observaciones preliminares sobre la resonancia magnética de protones en muestras biológicas"), de Erik Odeblad y Gunnar Lindström, presentado para su publicación en Acta Radiologica (Estocolmo) en diciembre de 1954, publicado en 1955.
La investigación para estas publicaciones se llevó a cabo en el Departamento de Obstetricia y Ginecología del Hospital Sabbatsberg, el Instituto Karolinska y el Instituto Nobel de Física de Estocolmo. Se financió en parte con una subvención concedida por los Fondos Nobel.
Amplió aún más el rango de posibles aplicaciones en los campos de la obstetricia y la ginecología (su primera disciplina médica solía ser la ginecología y se hizo mundialmente conocido por sus investigaciones sobre fertilidad) [⇒ Odeblad 1959]. Estaba seguro de que la resonancia magnética sería de gran utilidad en medicina (Figura 20-18b).
Figura 20-18b:
Del artículo de Odeblad de 1959 sobre la resonancia magnética en obstetricia y ginecología: "La RMN parece poseer amplias posibilidades para ayudarnos a estudiar, de forma no destructiva, muchos problemas de la biología y la medicina... Parece seguro que en el futuro el método se utilizará también para el diagnóstico clínico rutinario."
Más tarde también intentó localizar tejido canceroso in vivo, pero no lo consiguió [⇒ Ingelman-Sundberg, Odeblad 1965]. En este artículo los autores afirman: "... el carcinoma de útero, que en todos los casos dio lugar a diferencias significativas de absorción de RF entre puntos simétricos contralaterales. Los resultados se confirmaron plenamente en la histerectomía. Por lo tanto, parece posible determinar la extensión superficial de un carcinoma endometrial mediante la exploración por radiofrecuencia intrauterina." Sin embargo, se realizó únicamente por RF, no por RMN.
Odeblad se retiró finalmente del Karolinska por, según se afirma, motivos de conciencia relacionados con sus investigaciones sobre fertilidad y la introducción obligatoria del aborto en el Karolinska. Escribió una segunda tesis doctoral en física médica y se convirtió en Profesor de Biofísica Médica en la recién fundada Universidad de Umeå, en el norte de Suecia.
Un pionero olvidado …
Erik Odeblad's disregarded discovery …
Muy pronto otros científicos se unieron a este campo de investigación. A finales de los años cincuenta y principios y mediados de los sesenta, aparecieron en la literatura científica los resultados de una gran cantidad de trabajos sobre la relajación, la difusión y el intercambio químico del agua en células y tejidos de todo tipo.
Oleg Jardetzky y sus colaboradores llevaron a cabo estudios de RMN del sodio en sangre, plasma y glóbulos rojos en 1956 [⇒ Jardetzky 1956]. Bratton publicó en 1965 mediciones de T1 y T2 del músculo esquelético de ranas vivas [⇒ Bratton 1965]. En 1967, Ligon reportó la medición de la relajación de agua por RMN en los brazos de sujetos humanos vivos [⇒ Ligon 1967].
Luego, a finales de los años 1960 y comienzos de los años 1970 proliferó la investigación y la ciencia especializada en este campo.
A finales de la década de 1960, James Hutchinson empezó a trabajar con la resonancia magnética en estudios del espín electrónico in vivo en ratones en la Universidad de Aberdeen (Escocia). Hazlewood expandió el trabajo de las mediciones de tiempos de relajación por RMN estudiando tejido muscular en desarrollo [⇒ Hazlewood 1969, 1971]. Cooke y Wein trabajaron en temas similares [⇒ Cooke 1971]. Hansen se enfocó en estudios de RMN de tejido cerebral [⇒ Hansen 1971].
Jackson y Langman trabajando en el Laboratorio Científico de Los Álamos de la Universidad de Los Ángeles obtuvieron la primera señal de RMN de un animal vivo entero, una rata anestesiada [⇒ Jackson 1968].
Figura 20-19:
El espectrómetro de RMN de Los Álamos funcionando a 0,001 T (1968).
(a) Inserción de una rata en la bobina de muestra. (b) Vista final del solenoide y el blindaje magnético después del ensamblaje con la bobina de muestra.
En ese momento, médicos sin formación previa en RMN se unieron a la investigación, curiosos por las posibles aplicaciones biológicas de los tiempos de relajación.
Uno de ellos fue Raymond Damadian (1936-2022) en el Centro Médico en Brooklyn (Nueva York), quien midió los tiempos de relajación de tejido sano y canceroso extirpado de ratas, reportando que este último tenía tiempos de relajación más prolongados que el sano [⇒ Damadian 1971].
Faltaron controles en sus mediciones y, como se comprobó rápidamente, fue una suposición falaz.
Donald Hollis y sus colaboradores de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore repitieron los estudios de Damadian — utilizando el mismo espectrómetro pulsado de RMN que Damadian había utilizado y Paul C. Lauterbur había proporcionado. Hollis llegó a resultados conflictivos y contradictorios y fue más prudente y crítico en sus conclusiones científicas. No se verificaron las afirmaciones de Damadian de que la patología del cáncer y sus tiempos de relajación poseían una correlación numérica [⇒ Hollis 1972, 1973].
No obstante, Damadian promovió sus hallazgos como la tecnología definitiva para detectar (en palabras de Damadian: "escanear", pero no obtener imágenes) el cáncer y patentó la idea de un escáner hipotético de tiempos de relajación similar al espectrómetro de los Álamos llamándolo "Aparato y método para detectar cáncer en los tejidos" (Figura 20-20c) [⇒ Damadian 1974].
En febrero de 1973, Zenuemon Abe y sus colaboradores aplicaron para obtener una patente de un escáner de RMN dirigido [⇒ Abe 1973] (Figura 20-20b). La publicación de la técnica la hicieron en 1974 [⇒ Tanaka 1974]. En una publicación dos años después, Damadian reportó una técnica similar denominada ´RMN de campo de enfoque (Fonar)´ que contenía una imagen por combinación de medidas unidimensionales: elementos volumétricos escaneados punto por punto a través de un ratón [⇒ Damadian 1976]. Sin embargo, su empresa Fonar, que fabricaba equipos de IRM, utilizaba el método de obtención de imágenes por RM descrito por Paul Lauterbur. Ni la técnica de Abe ni la de Fonar eran adecuadas para la obtención de imágenes médicas.
Figura 20-20:
Como ejemplos entre otros: Diseños gráficos de tres sistemas de diagnóstico basados en campos magnéticos, patentados aunque prácticamente inaplicables. Todos los sistemas debían suministrar datos unidimensionales y no estaban concebidos como equipos de imaginería.
(a) Ganssen 1967/1974; (b) Abe 1973/1973; (c) Damadian 1972/1974.
Damadian estaba científica y médicamente equivocado tanto en su patente de detección del cáncer como más tarde con su técnica de imagen unidimensional punto por punto (descrita alguna vez como "la estafa científica con mayor publicidad del siglo 20"). Sin embargo, sus trucos publicitarios, su auto-promoción colorida y exagerada y las masivas campañas publicitarias de su compañía atrajeron la atención del público y tuvieron un impacto sobre la investigación en RMN durante la década siguiente [artículos de revisión: ⇒ Harris 2003; ⇒ Hollis 1987; ⇒ Kleinfeld 1985].
Nunca mencionó los hallazgos originales de Odeblad, aunque en una ocasión admitió que los conocía bien; incluso puso a un investigador privado a investigar a Odeblad.
El New York Times (NYT) señaló importantes discrepancias entre lo que afirmaba y lo que realmente había logrado, "discrepancias suficientes para hacerle parecer un tonto si no un fraude" [⇒ Altman NYT 1977, ⇒ Fjermedal NYT 1985] (Figura 20-21a).
Figura 20-21a:
Titular en el New York Times, Julio 1977: El artículo de Lawrence K. Altman: "Un investigador neoyorquino afirma que la técnica magnética nuclear puede detectar el cáncer, pero surgen dudas."
Figura 20-21b:
Portada del libro de Donald Hollis sobre la estafa científica de Damadian [⇒ Hollis 1987].
La atribución de que Damadian hizo la primera propuesta para un aparato para obtener imágenes por RM, repetida una y otra vez, es históricamente incorrecta.
Ian Young escribió sobre las afirmaciones de Damadian [⇒ Young 2004]:
"Como es bien sabido ahora, una enorme variedad de procesos patológicos dan lugar a aumentos en las constantes de tiempo de relajación, mientras que algunas clases de tumores tienen constantes de tiempo más cortas que los tejidos normales a partir de los cuales se han desarrollado. Lamentablemente, los muchos intentos que se han hecho para correlacionar la patología y el comportamiento de relajación no han producido ninguna de las relaciones numéricas precisas que se esperaban …
"Raymond Damadian también elaboró un boceto de un posible sistema de imaginería por RMN... El método era, por desgracia para Damadian, uno de esos clásicos callejones sin salida que precisamente no llevan a ninguna parte.
"Donald Hollis, en su libro Abusing Cancer Science: The Truth About NMR and Cancer, (Abusando de la Ciencia del Cáncer: la Verdad sobre la RMN y el Cáncer) publicado en 1987, tiene mucho más que decir, poco de ello elogioso para Damadian, sobre las diversas afirmaciones que ha hecho tanto sobre el diagnóstico del cáncer como sobre el diagnóstico por imagen." (Figura 20-21b).
Aun así, Damadian fue, como ocurre a menudo en la historia de los inventos, uno de los muchos que prepararon el terreno, aunque sus resultados publicados fueran refutados de forma concluyente.
Las mediciones de flujo por RMN se remontan a 1951, cuando Suryan describió el primer experimento utilizando RMN de onda continua (CW) (Figura 20-22) [⇒ Suryan 1951].
Figura 20-22:
Primera página del artículo de G. Suryan en Proceedings of the Indian Academy of Sciences (Actas de la Academia India de Ciencias), 1951.
En 1959, Jerome R. Singer (Figura 20-23) había estudiado el flujo sanguíneo mediante mediciones del tiempo de relajación por RMN de la sangre en seres humanos vivos [⇒ Singer 1959].
Figura 20-23: Jerome R. Singer (1921-2019).
Este tipo de mediciones no se introdujeron en la práctica médica habitual hasta mediados de la década de 1980, aunque ya antes se habían registrado patentes de ideas similares, como por ejemplo la de Alexander Ganssen a principios de 1967 de una máquina de RMN para medir el flujo sanguíneo en el cuerpo humano [⇒ Ganssen 1967].
Esta máquina debía medir la señal de RMN de la sangre fluyendo en distintos puntos de un vaso con una serie de pequeñas bobinas, lo que permitía calcular el flujo sanguíneo dentro de ese vaso. Podría describirse como un escáner de RMN (Figura 20-20a).
Sin embargo, no era una máquina de IRM. La obtención de imágenes del flujo real sólo fue posible con el método de Lauterbur.
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